הקיץ יגיע בקרוב, האם אתה מוכן לגופך?
השמנת יתר הפכה למגיפה עולמית, ושכיחות השמנת יתר ממשיכה לעלות במדינות ברחבי העולם. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי (WHO), 13% מהמבוגרים ברחבי העולם סובלים מהשמנת יתר. יותר מ- 507 מיליון אנשים סובלים מסוכרת מסוג 2 ו 890 מיליון סובלים מהשמנת יתר. פפטיד דמוי גלוקגון -1 קולטן (GLP -1 r), קולטן פוליפפטיד תלוי גלוקוז תלוי גלוקוז (GIPR) וקולטן הגלוקגון (GCGR) הם "רגולטורים" חשובים לשמירה על איזון סוכר בדם בגוף האנושי. חשוב מכך, השמנת יתר יכולה לגרום עוד יותר לתסמונת מטבולית ולסיבוכים שונים, כמו סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, סטיטוהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH), מחלות לב וכלי דם וסרטן.
ביוני 2021 אישר ה- FDA את רישום ה- Semaglutide, תרופה לירידה במשקל שפותחה על ידי נובו נורדיסק, תחת השם המסחרי Wegovy. בשל השפעת הירידה במשקל המצוינת, הבטיחות הטובה והקידום של ידוענים כמו מאסק, סמגלוטיד הפך פופולרי בכל העולם, ואפילו תרופה קשה למצוא. על פי הדו"ח השנתי של 2022 שפרסם נובו נורדיסק, מכירות סמגלוטיד בשנת 2022 יגיעו ל -12 מיליארד דולר.
GLP -1 r מקדם שחרור אינסולין, מעכב את הפרשת הגלוקגון, מפחית תיאבון ומוריד את סוכר בדם ומשקל הגוף; GIPR מגביר את הפרשת האינסולין כאשר סוכר בדם עולה, מגרה את שחרור הגלוקגון כאשר סוכר בדם נמוך וממלא תפקיד במטבוליזם של השומנים; GCGR מווסת את חילוף החומרים של סוכר כבד, שומנים וחלבון. הטיפולים היעילים ביותר כוללים כיום GLP -1 R אגוניסטים כמו Semaglutide ו- GLP -1 r/gipr agonist tirzepatide. תרופות אלה פועלות על ידי הפעלת קולטני מפתח המסדירים הומאוסטזיס בסוכר בדם, אך תרופות אלה אינן מכוונות ל- GCGR.
2. מיקוד מחקר
לאחרונה, תרופה הנקראת רטרוטיד (הידועה גם בשם LY3437943, רטרוטיד) הראתה השפעות משמעותיות בטיפול בהשמנת יתר על ידי הפעלה משולשת של GLP {}}} R, GIPR ו- GCGR (איור 1). בהשוואה לפפטיד האנדוגני המקביל, רטרוטיד הוא פי 8.9 יותר חזק ב- GIPR, ו- 0. 3 ו- 0. פי 4 פחות חזקים ב- GCGR ו- GLP1R, בהתאמה. רטרטריד הראה פוטנציאל רב בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות מטבוליות. המבנה המולקולרי הייחודי שלה לא רק משפר את יציבות התרופות ואת זמינות הביולוגית, אלא גם מאריך משמעותית את מחצית החיים שלו, מה שגורם לו להתפקד היטב ביישומים קליניים. עם מחקר נוסף וקידום, רטטרוטיד צפוי להפוך לתרופת שובר קופות בשנים הקרובות, מה שמביא חדשות טובות למיליוני חולים ברחבי העולם.
3. תוצאות מחקר
3.1. Retatrutide גרם לירידה במשקל חזק יותר בעכברים שמנים מאשר Tirzepatide, שהושגה על ידי הפעלת GCGR ובכך הגדלת הוצאות האנרגיה.
3.2. במחקר קליני שלב II של סוכרת מסוג 2, רטרוטיד הפחית את המשקל בממוצע של 17.5% תוך 24 שבועות ו -24.2% ב 48 שבועות בקבוצת המינון של 12 מ"ג. רטרטורוטיד הראה שיפור בקרת הסוכר בדם וירידה משמעותית במשקל, ובטיחותו הייתה דומה לזו של כמה GLP1RA מאושרים.
4. ניתוח מבני
המבנים של GLP -1 R, GIPR ו- GCGR הקשורים לרטרוטיד נקבעו באמצעות טכנולוגיית מיקרוסקופיה של קריו-אלקטרונים (Cryo-EM) (איור 2). מבנים אלה חושפים כיצד רטרוטיד משיג השפעות אגוניסטיות משולשות על ידי שמירה על אינטראקציות נפוצות עם שאריות שמורה ואינטראקציות שונות עם שאריות ספציפיות לקולטן.
מנקודת מבט של רצף, Retatrutide (איור 3) הוא פפטיד יחיד המורכב מ- 39 חומצות אמינו, שתוכננו על בסיס עמוד השדרה של GIP Peptide, והוא מסוגל להשיג פעילות אגוניסטית משולשת ב- GCGR, GIPR ו- GLP {2}} r. רצף עמוד השדרה הפפטידי שלו מכיל שלוש שאריות חומצות אמינו שאינן מקודדות במיקומים 2, 20 ו -13: AIB2 (-אמיניסובוטירית) מספק יציבות כנגד הידרוליזה על ידי DPP4 (הידרולאז פפטיד), AIB20 מיטב את הפעילות של GIP ופרמקוקינטיקה (PK), ו- AMEL13 (Methyl-Leucin). עמוד השדרה משולב לחומצת החומצה השומנית C20 דיקרבוקסילית באמצעות קישור בשאריות הליזין ה -17, ומאפשר לה להיקשר לאלבומין בפלזמה (אלבומין בסרום אנושי), ומאריך את מחצית החיים הפרמקוקינטית תוך מתן התכונות הפרמקולוגיות הרצויות.
5. מסקנה
המחקר מספק תובנות יקרות ערך על רטרוטיד כאגוניסט משולש מולקולה יחיד המפעיל בו זמנית GLP -1 r, GIPR ו- GCGR. מבנים אלה, בהשוואה למצבי הכריכה של אגוניסטים כפולים ומשולשים אחרים, מדגישים את הסלקטיביות של הקולטנים המוענקים על ידי אזורי ה- N-terminal ו- C-terminal של הפפטיד, ואילו האזור האמצעי מספק הזדמנויות לאופטימיזציה של רצף כדי לשפר את האיזון בין פעילויות הקולטן שונות, ובכך לספק תבנית שימושית לתכנון תרופות לטיפול במולקוליות טובות יותר.
אבקת רטרוטיד היא תרופה ניסיונית שפותחה על ידי אלי לילי לטיפול בהשמנת יתר. זהו אגוניסט קולטני צ'לטור משולש עבור קולטני GLP -1, GLP ו- GCGR. במחקרים קליניים שלב 1, הוכח כי התרופה מפחיתה את המשקל הממוצע ביותר מ- 24% במבוגרים שאינם סוכרתיים אך שמנים או טרום-שמנים (עודף משקל). רטרטרוטיד (Y'3437943) הוא אגוניסט של פוליפפטיד סודיגוגי תלוי אינסולין תלוי גלוקוז, פפטיד 1 דמוי גלוקגון וקולטני גלוקגון. ארצות הברית אישרה לאחרונה את Zepbound של אלי לילי לטיפול בהשמנת יתר אצל מבוגרים. התרופה נמכרת גם תחת שם המסחר Mounjaro לטיפול בסוכרת מסוג 2 אצל מבוגרים. מחקרים הראו כי הדבר יכול גם לשפר את בריאות הכבד על ידי הפחתת שומן בכבד.
לכן, למרות שתרופת הקסם של הרזיה יכולה להפחית משמעותית את המשקל, יש צורך לשלוט גם באינדיקציות כאשר היא משמשת קלינית, במיוחד עבור אנשים שאינם שמנים, ויש להשתמש בהם בזהירות!